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Sobre leucemia mieloide aguda

  • Concepto e incidencia
  • Fisiopatología
  • Presentación clínica
  • Diagnóstico
  • Pronóstico y clasificación

    Concepto e Incidencia
     

    Concepto

    La leucemia mieloide aguda (LMA) consiste en una proliferación clonal de células precursoras mieloides (blastos) que provocan una reducción en la producción de eritrocitos, plaquetas y granulocitos en médula ósea además de una posible infiltración a otros tejidos.1 

    Todo ello resulta en una variedad de complicaciones clínicas asociadas, incluyendo anemia, hemorragias e infecciones, así como otras disfunciones metabólicas y de órganos.1

     

    Epidemiología

    La LMA es el tipo de leucemia aguda más común en adultos, representando el 32% de todas las leucemias y hasta un 75% de las leucemias agudas.2

     

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    La incidencia de la LMA es mayor en pacientes de edad más avanzada que en pacientes jóvenes.4

     

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    Referencias

    1. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf 

    2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin. 2018;68(1):7-30. 

    3. Visser O, Trama A, Maynadie M, et al. Incidence, survival and prevalence of myeloid malignancies in Europe. Eur J Cancer. 2012;48(17):3257-66. 

    4. Juliusson G, et al. Blood 2009;113(18): 4179-4187

    Fisiopatología
     

    Patogenia

    La LMA se desarrolla como consecuencia de una serie de cambios genéticos en los precursores mieloides que alteran su proliferación y diferenciación. Existe la hipótesis de los dos “hits” que implica que la LMA se desarrolla a consecuencia de al menos dos mutaciones:1

     

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    Los dos tipos de mutaciones implicadas en estos dos “hits” se pueden clasificar de la siguiente manera:1
     

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    Adicionalmente, las mutaciones de diferentes enzimas que tienen un papel en la regulación epigenética pueden ser también importantes en la génesis de la LMA (TET2, IDH1, IDH2, ASXL1, DNMT3A):1 

    • Estas mutaciones, que quizá podrían definirse como clase III, se pueden encontrar con frecuencia en sujetos con hemopoyesis clonal de significado incierto (lesiones pre-leucémicas en algunos casos).1

     

    Etiología

    La etiología de la LMA es desconocida, aunque se han descrito diversos factores que contribuyen a la aparición de esta enfermedad:1
     

    • Alteraciones cromosómicas congénitas: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter y síndromes de roturas cromosómicas (síndrome de Bloom, anemia de Fanconi). 

    • Enfermedades hematológicas pre-leucémicas: síndromes mielodisplásicos (SMD), neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMPC), y aplasia medular. 

    • Exposición a radiaciones ionizantes o a productos químicos (benceno, disolventes). 

    • Tratamiento previo con agentes alquilantes, inhibidores de las topoisomerasas, epipodofilotoxinas y a cualquier citostático. 

    • Tratamiento previo con otros fármacos (inmunomoduladores/inmunosupresores cloranfenicol, fenilbutazona…). 

    • Causa hereditaria (4% de los casos).

    Referencia

    1. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf

    Presentación clínica
     

    Se pueden distinguir, por sus implicaciones terapéuticas, dos grupos de pacientes con LMA con diferentes características:1

     

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    Cuanto mayores los pacientes, más frecuentes son las comorbilidades, peor el estado general (ECOG) y más frecuente es el antecedente de neoplasia previa (>30% en pacientes ancianos).1
     

    Manifestaciones clínicas relacionadas con la insuficiencia medular

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    Manifestaciones clínicas relacionadas con la infiltración extramedular

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    Manifestaciones metabólicas y vasculares

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    Referencia

    1. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf

    Diagnóstico
     


    El diagnóstico de una leucemia mieloide aguda (LMA) es principalmente morfológico por la presencia de ≥20% blastos en la sangre periférica o en la médula ósea, o debido a la presencia de anomalías genéticas encontradas en la médula ósea independientemente del conteo de blastos [t(8;21), inv(16), o t(15;17)]:1

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    Recomendaciones para el diagnóstico

     

    Anamnesis

    Realizar un proceso de anamnesis en el paciente que incluya:1 

    • Reacciones adversas a medicamentos. 

    • Hábitos tóxicos. 

    • Comorbilidades. 

    • Antecedentes de propios y familiares de neoplasia. 

    • Hemorragias e infecciones. 

    • Apoyo familiar/social. 

    • Medicamentos que toma el paciente.

    Análisis y exámenes

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    Referencia

    1. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf

    Pronóstico y clasificación
     

    Clasificación

    Históricamente, la LMA se ha clasificado de acuerdo con su morfología (clasificación FAB) e inmunofenotipo, pero desde la 3ª edición de la “Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues” de la Organización Mundial de la Salud (OMS), las anomalías genéticas se han incorporado en los algoritmos diagnósticos para LMA, distinguiendo 7 entidades:1 

    1. LMA con anomalías genéticas recurrentes. 

    2. LMA con cambios relacionados con la mielodisplasia. 

    3. Neoplasmas mieloides relacionados con la terapia. 

    4. LMA no especificadas en otra categoría. 

    5. Sarcoma mieloide. 

    6. Proliferaciones mieloides relacionadas con el Síndrome de Down. 

    7. Neoplasias mieloides con predisposición germinal. 
       

    La LMA se estratifica, a su vez, en 3 grupos de riesgo según el pronóstico: favorable, intermedio, y adverso. Esta clasificación se basa tanto en la citogenética como en los subtipos moleculares.2

     

     

    Clasificación FAB

    Según las características morfológicas de los blastos, la LMA se puede clasificar de la siguiente manera:1

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    Clasificación OMS

    Tras la clasificación de la OMS en 2016 se hizo una actualización posterior con algunos cambios, siendo el más relevante la inclusión de una nueva categoría llamada “neoplasias mieloides con predisposición germinal”:4

     

     

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    Estratificación del riesgo según ELN

    Con el avance de las técnicas diagnósticas y la definición de los nuevos grupos moleculares se han observado patrones diferentes de respuestas al tratamiento estándar. Con el objetivo de correlacionar las alteraciones genéticas con las variables clínicas y el impacto pronóstico, se definieron las diferentes categorías de la ELN.4

     

    Pronóstico

    El pronóstico de la leucemia mieloide aguda (LMA) depende de diversos factores clínicos dependientes del paciente y de la enfermedad.3

     

     

    Factores predictivos de mortalidad en la inducción

    Existen ciertas variables en la LMA que ofrecen un pronóstico desfavorable para el paciente. Entre ellas se incluyen:3

     

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    Factores predictivos de resistencia en la inducción3

    • FLT3-ITD mutado. 

    • Cariotipo adverso. 

    • Síndrome mielodisplásico (SMD) o neoplasia mieloproliferativa crónico (NMPC) previa.

     

     

     

    Factores predictivos de recaída3

    • Hiperleucocitosis (solo en LMA con factor de unión nuclear [CBF]). 

    • Edad >50-60 años. 

    • FLT3-ITD mutado (ratio alta), NPM1 no mutado (cariotipo normal), o CEBPa no mutado (cariotipo normal). 

    • ASXL1, RUNX1, P53 presentes. 

    • Cariotipo desfavorable y/o monosómico. 

    • Necesidad de más de un ciclo de inducción para alcanzar respuesta completa (RC). 

    • Enfermedad residual medible (EMR) por citometría positiva tras inducción y/o consolidación. 

    • EMR por PCR con resultados de niveles altos de copias de transcritos de reordenamientos CBF, NPM1 y WT1 tras inducción y/o consolidación.

    •  

     

    Referencias

    1. Hwang SM. Classification of acute myeloid leukemia. Blood Res. 2020;55(S1):S1-S4. doi:10.5045/br.2020.S001 

    2. Paes, R.D., da Costa, D.C.R., Viana, J.F., Watanabe, H.M. (2022). Hematological Diseases. In: Schmidt, C.W.P., Otoni, K.M. (eds) The Golden Guide to Oncologic Pharmacy. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-98596-7_3 

    3. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf 

    4. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447.

  • Tratamiento
  • Seguimiento

    Tratamiento
     

    Tratamiento de soporte

    Las medidas de soporte recomendadas en la leucemia aguda mieloide (LMA) durante las terapias de inducción, consolidación, acondicionamiento y mantenimiento son cruciales, ya que de ellas depende en gran parte el éxito del esquema terapéutico.1

     

     

     

    Medidas generales

     

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    Tratamiento de 1ª línea

    El tratamiento inicial evalúa si un paciente se considera candidato para quimioterapia de inducción intensiva, y si existen ciertos marcadores moleculares específicos.1

     

     

     

    Tratamiento en pacientes candidatos a tratamiento intensivo

     

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    Inducción2

     

    • Daunorubicina 60 – 90 mg/m2/día IV x 3 días o Idarrubicina 12 mg/m2/día IV x 3 días + Citarabina 100 – 200 mg/m2/día x 7 días. 

    • Los pacientes que presentan una respuesta parcial (RP) tras el 1r ciclo de inducción se puede recomendar administrar un 2º ciclo idéntico. 

    • En los pacientes con mutaciones de FLT3 considerar la adición de midostaurina en los días 8-21 de inducción.

    • En los pacientes con LMA CBF se puede valorar gemtuzumab ozogamicina desde la inducción.

     

     

    Tratamiento post remisión

     

    Consolidación:2 

    • El régimen óptimo y el número de ciclos no están bien establecidos. Tras 1 – 2 ciclos de consolidación pueden completarse con un auto-TPH o un alo-TPH, mientras que si no se realiza TPH se tiende a administrar 3 – 4 ciclos.

      - Opción Ara-C en monoterapia:

      • En dosis altas (3 g/m2): beneficio en la supervivencia sólo en pacientes.

    • <60 años, especialmente si LMA CBF. Se recomienda administrar dosis 1–1,5 g/m2 en pacientes >60 años.

      - Opción Ara-C en combinación:

      • Repetir 3+7 de la inducción.

     

     

    Adición de terapia dirigida2

     

    • En los pacientes con mutaciones en FLT3 considerar adición de midostaurina (días 8 – 21 de cada ciclo de consolidación). 

    • En los pacientes con LMA CBF considerar adición de gentuzumab ozogamicina (3 mg/m2 en día 1 de consolidación).

     

     

    Intensificación con quimioterapia con o sin auto-TPH2

     

    • Opción de elección en pacientes con citogenética favorable o NPM1 con FLT3-ITD negativo/ratio baja y/o con una EMR negativa o CEBPA bialélico con cariotipo normal 0 de riesgo intermedio.

     

     

    Intensificación con alo-TPH2

     

    • Indicado en pacientes con genética de alto riesgo y/o EMR positiva. 

    • Fuera de estas indicaciones, y especialmente si el paciente no dispone de hermano HLA idéntico, el alo-TPH debe indicarse en el contexto de estudios clínicos. 

    • Se recomienda la realización de EMR antes del alo-TPH puesto que los pacientes con positividad pueden tener un mayor riesgo de recaída.

     

     

    Mantenimiento2

     

    • Considerar mantenimiento con midostaurina (hasta 12 ciclos, días 1-28 por ciclo) en pacientes con mutación FLT3 tras la finalización del último ciclo de consolidación.

    •  

    Tratamiento de 1ª línea – Pacientes ancianos

    Características de la LMA en el anciano

    El tratamiento de la LMA en el anciano puede variar respecto al del paciente joven. Los pacientes ancianos presentan diversas desventajas respecto a los jóvenes, como por ejemplo:2 

    • Peor ECOG y más comorbilidades. 

    • Peor tolerancia al tratamiento (solo 25% de los pacientes ≥60 años toleran >2 ciclos de Ara-C en altas dosis). 

    • Peor tolerancia a neutropenia prolongada, lo que aumenta la susceptibilidad a infecciones. 

    • Características biológicas de mal pronóstico (cariotipo desfavorable en >1/3 de los pacientes, favorable en <5%). 

    • Resistencia a múltiples citostáticos (expresión PgP/MDR1 en 72% de los casos). 

    • Mayor frecuencia de LMA secundaria (>30%). 

    • Generalmente no es posible trasplante de progenitores alogénicos (TPH) ni intensificación con QT (curaciones <5-10%).

     

     

     

    Terapia en ancianos

    Aunque no existe un tratamiento estándar en los pacientes ancianos con LMA, se pueden considerar diversas opciones:2

     

     

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    Tratamientos aprobados recientemente por la FDA3

    Indicados para pacientes ancianos y LMA de nuevo diagnóstico:3

     

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    Referencias

    1. Döhner H, Estey E, Grimwade D, et al. Diagnosis and management of AML in adults: 2017 ELN recommendations from an international expert panel. Blood. 2017;129(4):424-447. 

    2. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf 

    3. DiNardo CD, Wei AH. How I treat acute myeloid leukemia in the era of new drugs. Blood. 2020 Jan 9;135(2):85-96.

    Seguimiento y evaluación de la respuesta
     

    A la hora de hacer el seguimiento del paciente, de debe realizar una evaluación principal de la respuesta no más allá del día 28-35 desde la inducción y/o cuando se detecte recuperación de parámetros hematológicos en sangre periférica. La valoración de la respuesta debe basarse en el examen citomorfológico de la médula ósea y la sangre periférica. En caso de duda, repetirla al cabo de una semana.1 

    Según los resultados, los pacientes podrán presentar uno de los siguientes tipos de respuesta:1

     

     

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    Tratamiento de la LMA recaída o refractaria a primera línea (1)

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    Tratamientos aprobados recientemente por la FDA (2)

    Indicados para pacientes con LMA recaída o refractaria:2

     

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    Referencias

    1. Sanz MA, Carreras E. Manual Práctico de hematología Clínica. Capítulo 3.3. Leucemia mieloide aguda (6ª edición). 2019. Disponible en: https://www.go-space.es/hematologia/C03leucemiamieloide2019.pdf 

    2. DiNardo CD, Wei AH. How I treat acute myeloid leukemia in the era of new drugs. Blood. 2020 Jan 9;135(2):85-96.