SOLAR-1
Debate inhibidores evidencia clínica de alpelisib
En el siguiente vídeo, los doctores Aleix Prat (Hospital Clínic Barcelona) y Kino Gavilá (IVO) conversan sobre la actividad clínica de alpelisib (ALP) en cáncer de mama receptor hormonal positivo y HER-2 negativo (HR+/HER2-) avanzado. En concreto, dialogan sobre la evidencia clínica de ALP en el estudio pivotal SOLAR-1 y el valor pronóstico de la mutación PIK3CA.
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El ensayo SOLAR-1 nos permite concluir que:
- ALP es el primer inhibidor de PI3K que demuestra resultados clínica y estadísticamente significativos para pacientes con cáncer de mama.1
- ALP + fulvestrant (FUL) prolonga significativamente la supervivencia libre de progresión (SLP), vs. Placebo (PBO) + FUL en pacientes PIK3CA mutados:1
- La mediana de la SLP fue de 11,0 meses (IC 95%, 7,5-14,5) para el brazo de ALP + FUL vs. los 5,7 meses (IC 95%; 3-7-7,4) alcanzados en el brazo de PBO + FUL.1
- La prolongación estadísticamente significativa de SLP se ve apoyada por un incremento numérico de 7,9 meses en la mediana de la supervivencia global (SG).
- El beneficio es consistente entre subgrupos en la cohorte PIK3CA-mutado.1
- Asimismo, ALP en combinación con FUL se ha convertido en una nueva opción de tratamiento para las pacientes PIK3CA mutados con cáncer de Mama HR+/HER2- metastásico que hayan progresado a una línea previa de tratamiento endocrino.1,2
Estudio SOLAR-1
Inicio de tratamiento
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Características de las pacientes
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En el siguiente video, el Dr. Joaquín Gavilá, el Dr. José Ángel García, el Dr. Manuel Ruiz y el Dr. Rafael López, nos explican las características de las pacientes largas respondedoras a ALP.
- Objetivo primario:
- SLP en la cohorte de pacientes PIK3CA mutados (evaluada localmente según criterio del investigador).
- Objetivos secundarios:
- SG en cohorte de pacientes PIK3CA-mutado.
- SLP en cohorte de pacientes PIK3CA-no mutado.
- SLP en cohorte de pacientes con mutación PIK3CA en el ADN circulante (ADNct).
- SG en cohorte de pacientes PIK3CA-no mutado.
- Tasa de respuesta global (TRG) en cohorte de pacientes PIK3CA-mutado.
- Tasa de beneficio clínico (TBC) en cohorte de pacientes PIK3CA-mutado.
- Seguridad.
- Calidad de vida relacionada con la salud (HRQOL).
- Es destacable que un total de 20 pacientes PIK3CA-mutado (5,9%) habían recibido terapia con inhibidores de CDK4/6 (iCDK4/6) previamente (5,3% en el brazo de ALP y 6,4% en el brazo PBO).
- La mediana de la SLP fue de 11,0 meses (IC 95%; 7,5-14,5) para el brazo de ALP + FUL vs. los 5,7 meses (IC 95%; 3,7-7,4) alcanzados en el brazo de PBO + FUL en la cohorte de pacientes PIK3CA mutados1 (Figura 2).
- En la cohorte de pacientes no mutados (prueba de concepto) los criterios no fueron alcanzados.
- La SG en la cohorte con mutación en PIK3CA es un objetivo secundario clave del ensayo SOLAR-1 y se estimó tras 181 muertes.
- El estudio tuvo una potencia estadística de 72% para detectar una HR de 0,67 para SG.
- Los resultados finales de SG del ensayo SOLAR-1 muestran que (Figura 3):
- La mediana de la SG fue de 39,3 meses en el grupo tratado con ALP + FUL vs. 31,4 meses en el grupo con PBO + FUL.
- Hubo una mejora numérica de 7,9 meses en la mediana de la SG en los pacientes tratados con ALP + FUL, aunque no alcanzó la significación estadística.3
- La SLP2 fue de 22,8 meses en el grupo tratado con ALP + FUL vs. 18,2 meses en el grupo con PBO + FUL.
- Adicionalmente, la adición de ALP retrasa la mediana de tiempo hasta la primera quimioterapia (TQ) que fue de 23,3 meses en el grupo tratado con ALP + FUL vs. 14,8 meses en el grupo con PBO + FUL (Figura 4).
- Asimismo, en el ensayo clínico se demostró una consistencia en los resultados obtenidos en los diferentes subgrupos.1
- La mediana de SG en pacientes con metástasis de pulmón y/o hígado fue de 37,2 meses en el grupo tratado con ALP + FUL vs. 22,8 meses en el grupo con PBO + FUL. El análisis de subgrupos también sugiere un aumento de la SG con la adición de ALP a FUL en pacientes con mutaciones hepáticas y/o pulmonares.3
En relación a la dosis, los pacientes que tuvieron una mediana de dosis de ALP mayor se beneficiaron más del tratamiento ALP + FUL (Figura 5).2
Por otro lado, la calidad de vida global (EORTC CdV-C30) se mantuvo desde el inicio durante todo el seguimiento a pesar de los acontecimientos adversos (Figura 6).4
- El beneficio clínico según la mediana de SLP con ALP fue consistente en los pacientes con una carga mutacional del tumor (CMT) alta (cuartil 4) y aún más pronunciado en los pacientes con una CMT baja (cuartil 1) (Figura 7).5
- Además, el análisis de biomarcadores revela una tendencia al beneficio clínico de ALP independientemente del estado de la alteración genética (FGFR, TP53, ESR1, CCND1, MAP3K1, ARID1A).
- También se mantiene el beneficio clínico de ALP en pacientes con alteraciones genéticas implicadas en la resistencia a CDK4/6i (PTEN, AURKA, NF1, ATM, ATR, RB1, CDK4, CDKN2A/B/C) (Figura 8).5
El ensayo pivotal SOLAR-1 (NCTO2437318) es un ensayo fase III aleatorizado, doble ciego, multicéntrico y controlado con PBO:1
Figura 1: Esquema del diseño del ensayo SOLAR-1.
Los objetivos del ensayo SOLAR-1 son:1
En el ensayo SOLAR-1, las características basales de los pacientes incluidos en el estudio fueron las siguientes:1
Tabla 1: Características basales de los pacientes incluidos en el ensayo SOLAR-1.
*Las características se expresan como n (%) a menos que se indique lo contrario. † Un hombre se inscribió en el grupo de ALP en la cohorte de PIK3CA-mutantes. Todos los demás participantes en el estudio eran mujeres posmenopáusicas. ‡1 paciente de la cohorte PIK3CA-mutante aleatorizado a placebo no recibió tratamiento. §Resistencia primaria y secundaria según la definición de la ESMO.
En el ensayo SOLAR-1 se alcanzó el objetivo primario del estudio, logrando la significancia clínica y estadística en términos de SLP:1
Figura 2: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) de la cohorte con PIK3CA mutado del ensayo SOLAR-1. En el ensayo SOLAR-1 se incluyó una cohorte PIK3CA no mutado como prueba de concepto donde el HR (hazard ratio) para SLP fue de 0,85 (0,58-1,25) p-valor <1,00.
Figura 3: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia global (SG) final en la cohorte de pacientes con PIK3CA-mutado del ensayo SOLAR-1.
Figura 5: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) por intensidad de dosis mediana en la cohorte de PIK3CA mutado (ensayo SOLAR-1).
Figura 6: Cambios desde el inicio en la puntuación de la escala en el cuestionario Organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer Calidad de vida de los pacientes con cáncer (EORTC CdV-C30) en la cohorte de mutantes PIK3CA.
Figura 7: Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) con ALP + FUL según la carga mutacional del tumor (CMT) (cuartiles).
Figura 8: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en pacientes con alteraciones genéticas implicadas en la resistencia a CDK4/6i.
Alpelisib for PIK3CA-Mutaded, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer
André, F. et al.
Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR positive ABC
Rugo, H. S. et al.
Patient-reported outcomes in patients with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2- Negative Advanced Breast Cancer from SOLAR-1
Ciruelos EM, et al.
Genomic alterations in breast cancer: level of evidence for actionability according to ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets (ESCAT)
Condorelli, R, et al.
Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2–negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1
André, F. et al.
Alpelisib + fulvestrant in patients with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Biomarker analyses by next-generation sequencing from the SOLAR-1 study
Juric D, et al.
A: aleatorizado; ADNct: ADN tumoral circulante; ALP: alpelisib; Alt: alterado; ARID1A: AT-rich interaction domain 1A; ATM: ataxia telangiectasia mutated; ATR: ataxia telangiectasia and rad3-related protein; AURKA: aurora kinase A; CCND1: cyclin D1; CDK4: cyclin dependent kinase 4; CDK4/6: cyclin-dependent kinase4/6; CDKN2A/B/C: cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B/C; CdV: calidad de vida; CMT: carga mutacional del tumor; ECOG: grupo de Oncología Cooperativa del Este, por sus siglas en inglés; EORTC CdV-C30: organización Europea para la Investigación y Tratamiento del Cáncer Calidad de vida de los pacientes con cáncer, por sus siglas en inglés; ESR1: estrogen receptor 1; FGFR1/2: fibroblast growth factor receptor 1/2; FUL: fulvestrant; HR: hazard ratio por sus siglas inglés; HR+/HER2-: receptor hormonal positivo y HER-2 negativo, por sus siglas en inglés; HRQOL: calidad de vida relacionada con la salud, por sus siglas en inglés; IA: inhibidor de aromatasa; IC: intervalo de confianza; iCDK4/6: inhibidor de cyclin-dependent kinase 4/6; MAP3K1: mitogen-activated protein kinase kinase 1; Mb: megabases; Mut: mutaciones; MYC: MYC proto-oncogene bHLH transcription factor; n: número de eventos; N: número de pacientes; NF1: neurofibromin 1; PBO: placebo; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; PTEN: phosphatase and tensin homolog; RAD21: RAD21 cohesin complex component; RB1: RB transcriptional corepressor; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TBC: tasa de beneficio clínico; TP53: tumor protein p53; TQ: tiempo a quimioterapia; TRG: tasa de respuesta global; WT: wild-type por sus siglas en inglés.
Referencias
- André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA -Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/nejmoa1813904.
- Rugo HS, André F, Yamashita T, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. doi:10.1016/j.annonc.2020.05.001.
- André F, Ciruelos EM, Juric D, et al. Alpelisib plus fulvestrant for PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2–negative advanced breast cancer: final overall survival results from SOLAR-1. Ann Oncol. 2021;32(2):208-217. doi:10.1016/j.annonc.2020.11.011.
- Ciruelos EM, Rugo HS, Mayer IA, et al. Patient-reported outcomes in patients with PIK3CA-mutated hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2- Negative Advanced Breast Cancer from SOLAR-1. J Clin Oncol. 2021;39(18):2005-2015. doi:10.1200/JCO.20.01139.
- Juric D, Rugo HS, Reising A, et al. Alpelisib + fulvestrant in patients with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2−) advanced breast cancer (ABC): Biomarker analyses by next-generation sequencing from the SOLAR-1 study. Presentado en: 2022 ASCO ANNUAL MEETING.