Sobre mielofibrosis
El proceso patológico primario en la MF (fase celular) es un trastorno clonal de una célula madre hematopoyética que se traduce en mieloproliferación crónica e hiperplasia de megacariocitos atípicos.
El componente secundario del proceso patogénico son los cambios estromales de la médula ósea, que incluyen fibrosis, osteosclerosis, angiogénesis y hematopoyesis extramedular (en el bazo, el hígado y otros lugares).
Manual de recomendaciones de GEMFIN 2020
Swerdlow SH, et al. (2017) WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th edition, IARC Press, Lyon, France.
Barosi G, et al. Leukemia. 2008;22(2):437-8.
Astenia.
Síntomas derivados de la hematopoyesis extramedular.
Hipertensión portal.
Hipertensión pulmonar secundaria.
Mesa RA, et al., Leuk Res. 2009 Sep;33(9):1199-203. 2. Miltra D et al. Cancer Med 2013,2:889-98. 3. Mesa RA et al Cancer 2007. 4. Scherber RM et al J Clin Oncol 2011, abstract 6610.
Manual de recomendaciones en Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas. 3ª Edición, 2020, GemFin.
Leitch HA, et al. Improved survival in red blood cell transfusion dependent patients with primary myelofibrosis (PMF) receiving iron chelation therapy. Hematol Oncol. 2010 Mar;28(1):40-8.
Mesa RA, et al. Haematologica. 2014;99(2):292-8.
Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98.
Tratamientos para mejorar la anemia.
Tratamientos para las manifestaciones hiperproliferativas de la MF (esplenomegalia, hepatomegalia, leucocitosis, trombocitosis y una amplia variedad de síntomas).
Manual de recomendaciones en Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas. 3ª Edición, 2020, GemFin.
Leitch HA, et al. Improved survival in red blood cell transfusion dependent patients with primary myelofibrosis (PMF) receiving iron chelation therapy. Hematol Oncol. 2010 Mar;28(1):40-8.
Mesa RA, et al. Haematologica. 2014;99(2):292-8.
Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98.
Información general de la patología
La mielofibrosis (MF) puede aparecer de novo (MF primaria; MFP) o por evolución de alguna de las otras dos neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia-negativas clásicas: MF secundaria a policitemia vera (MF post-PV) o secundaria a trombocitemia esencial (MF post-TE).
Aproximadamente un 15% de pacientes con PV o TE progresan a MF. La MF ocasiona principalmente anemia, esplenomegalia y toda una variedad síntomas progresivos y debilitantes causados tanto por la mieloproliferación como por el aumento de los niveles de diferentes citoquinas inflamatorias.
Hasta el desarrollo clínico de Jakavi®, las terapias utilizadas de forma convencional para el tratamiento de la MF habían sido principalmente de tipo sintomático, y ninguno de los tratamientos farmacológicos existentes había sido evaluado en ensayos clínicos controlados y aleatorizados.
Si bien el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas, es una opción potencialmente curativa, en torno al 90% de los pacientes de MF no son candidatos debido a los riesgos asociados que presenta.
A nivel molecular, la mielofibrosis está asociada a la desregulación de la transducción de señales de la vía JAK-STAT. Las mutaciones principales afectan a JAK2 (50-60%), calreticulina (20-30%) y MPL (5-10%). Alrededor del 10% de los pacientes no presentan mutaciones en ninguno de estos genes driver, lo que se conoce como casos “triple negativo”. Cada vez más, se conocen otras mutaciones accesorias con diferente impacto sobre la evolución de la enfermedad.
Referencias:
1. Arber DA, et al. Blood. 2016;127(20):2391-405. 2. Mascarenhas J, Hoffman R. Clin Cancer Res. 2012;18(11):3008-14. 3. Tefferi A, et al. Leukemia. 2008;22: 14-22. 4. Manual recomendaciones GEMFIN 2020. 5. Barosi et al. Leukemia, 2008 Volume 22, pages 437–438. 6. Baumeister, J. et al. Cells, 2021, 10, 3551. 7. Harrison C, Vannucchi A. Blood, 2016;127:276-278
Epidemiología
Referencias:
1. Manual de recomendaciones NMP Grupo Gemfin 2020.
2. Pastor-Galan et al, Medicina clínica 2020.
Bases fisiopatológicas y cambios celulares
La MF es un trastorno clonal de la hematopoyesis, si bien las causas exactas de la regulación anómala inicial de las células madre aún son objeto de estudio y discusión.
En la MF se pueden considerar dos mecanismos patogénicos interdependientes:
La principal característica de la MF es el desarrollo de fibrosis en la médula, producida por una gran deposición de colágeno por los fibroblastos no neoplásicos.
Referencias:
1. Levine RL et al. Nat Rev Cancer 2007.
2. Manual de recomendaciones GEMFIN 2020.
3. Vainchenker W, Kralovics R. Blood. 2017;129(6):667–79.
Bases moleculares
La MF está asociada a la desregulación de la transducción de señales de la vía JAK-STAT. Se cree que la base de esta desregulación se relaciona con los siguientes factores:
Mutaciones de ganancia de función
La mutación JAK2V617F se produce en aproximadamente la mitad de los pacientes con MF o TE, y en la mayoría de pacientes con PV. La proteína mutante está activada constitutivamente, lo que provoca una activación continua de transmisores de señales y activadores de la transcripción (STAT. Signal transducers and Activators of transcription).
Las mutaciones del receptor de trombopoyetina (mutación MPLW515L/K) también son capaces de activar la señalización JAK-STAT en pacientes con MF.
Por otro lado, se han identificado mutaciones en el gen de la calreticulina o CALR (una chaperona asociada al retículo endoplásmico) en la mayoría de pacientes con MFP que no presentan mutaciones en JAK2 o MPL. Se ha sugerido que estas mutaciones también son capaces de hiperactivar la señalización de la vía JAK-STAT.
En los últimos años, un mayor uso de las técnicas de secuenciación masiva ha contribuido a la identificación de otras mutaciones no directamente relacionadas con la vía JAK-STAT, pero con un papel importante en la mielofibrosis como es el caso de TET2, ASXLl, EZH2, IDHl/2, CBL, que afectan a genes implicados en la regulación de la expresión génica y tienen interés pronóstico.
Niveles altos de citoquinas circulantes que activan la vía JAK-STAT
Las proteínas JAK ejercen un papel muy importante en la transmisión de la señalización de citoquinas infamatorias.
La mayoría de pacientes con MFP presentan niveles elevados de citoquinas pro-inflamatorias que ejercen su efecto a través de la vía JAK-STAT (por ejemplo IL-6).
La inflamación derivada del efecto de las citoquinas pro-inflamatorias puede dirigir la expansión clonal de la enfermedad de un estadio temprano a estadios más avanzados. La citoquina proinflamatoria TNFα es capaz de facilitar la expansión clonal de células JAK2V617F positivas. Las interleuquinas IL-8, IL-12 e IL-15 y el receptor de IL-2 son indicadores pronósticos de menor supervivencia y transformación a leucemia en pacientes con MFP. Las citoquinas son también responsables de muchos síntomas que presentan los pacientes con MF.
Silenciamiento de los mecanismos reguladores negativos de la vía JAK-STAT
Se han identificado mutaciones en la proteína adaptadora LNK en pacientes con NMP sin la mutación JAK2V617F o mutaciones en el gen MPL. Estos pacientes presentan perdida de la función inhibitoria de LNK sobre JAK2 y un incremento en la señalización de JAK-STAT.
Se ha observado que los pacientes con MF denominada "triple negativa" (sin la mutación JAK2V617F, o mutaciones en el gen CALR ni MPL) parecen tener un peor pronóstico.
En cualquier caso, los pacientes con MF presentan desregulación de la transducción de señales de la vía JAK-STAT, independientemente de la mutación existente.
Referencias:
1. Vainchenker W, Kralovics R. Blood. 2017;129(6):667–79. 2. Harrison C, Vannucchi A. Blood 2016;127:276-278. 3. Levine RL, et al. Nat Rev Cancer. 2007;7:673-83. 4. Grinfeld et al. N Engl J Med 2018;379:1416-30. 5. Vannucchi AM, et al. Leukemia. 2013;27:1861–9.
Diagnóstico y pronóstico
La MF puede presentarse de forma asintomática o presentar síntomas que pueden ser erróneamente atribuidos a otras enfermedades, por lo que el correcto diagnóstico puede retrasarse. Los aspectos clínicos e histopatológicos de la MF pueden superponerse a otras neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia-negativas, particularmente en estadios iniciales.
El diagnóstico diferencial histológico de la mielofibrosis debe establecerse primero con el resto de NMP. Es necesario una biopsia de médula ósea del paciente y para analizar el grado de fibrosis se usa el sistema de gradación semicuantitativa de la OMS:
MF Primaria
Referencias:
1. Manual de recomendaciones de GEMFIN 2020
2. Swerdlow SH, et al. (2017) WHO Classification of Tumors of Hematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th edition, IARC Press, Lyon, France.
3. Barosi G, et al. Leukemia. 2008;22(2):437-8.
MF Post PV/TE
Referencias
La MF es una enfermedad debilitante y progresiva, que puede presentar una amplia variedad de manifestaciones clínicas con distinto grado de gravedad según el paciente.
Un 30% de los pacientes son asintomáticos en el diagnóstico, pero la mayoría de los pacientes presentan síntomas desde el inicio de la enfermedad.
Los signos más característicos incluyen anemia, esplenomegalia acompañada o no de hepatomegalia, presencia simultánea en la sangre de elementos inmaduros eritroides y mieloides (leucoeritroblastosis) y síntomas constitucionales derivados del aumento del metabolismo (principalmente fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso).
Esplenomegalia
La esplenomegalia es uno de los signos más característicos de la MF. Hasta un 80% de los pacientes con MF presentan esplenomegalia. El incremento en el tamaño del bazo puede variar desde pocos centímetros hasta dar lugar a una esplenomegalia masiva, pudiendo llegar a pesar más de 10 kg.
La esplenomegalia se produce como consecuencia de la hematopoyesis extramedular. Este proceso de hematopoyesis secundaria también puede afectar al hígado, de modo que en algunos pacientes con MF puede coexistir la presencia de hepatomegalia y alteraciones de la función hepática. La esplenomegalia es la causa de algunos de los síntomas más debilitantes de la MF. Entre ellos se incluyen dolor abdominal, alteración de la función gastrointestinal, dificultad en la movilidad corporal, aumento de la saciedad y pérdida de peso. Paralelamente, la esplenomegalia puede producir el secuestro de componentes celulares de la sangre, acentuando la anemia y otras citopenias ya presentes por una hematopoyesis inadecuada. Igualmente, la esplenomegalia contribuye a la morbilidad asociada a la MF al producir saciedad temprana, síntomas gastrointestinales y caquexia. Aproximadamente un 10% de los pacientes con MF presentan esplenomegalia con sintomatología severa en el diagnóstico, mientras que el 50% de los pacientes desarrollará esplenomegalia sintomática a lo largo de los 4 años posteriores al diagnóstico.
Aunque no se incluye en los índices pronósticos IPSS, DIPSS y DIPSS-plus, una esplenomegalia mayor de 20 cm se ha relacionado inversamente con la supervivencia global.
En el análisis conjunto de los estudios COMFORT, el riesgo de muerte se incrementó en un 14% por cada 500cm3 extra en el volumen del bazo.
Citopenias
La aparición de citopenias de origen multifactorial y de gravedad variable entre los pacientes es una característica de la MF. Estas citopenias se relacionan con la presencia de niveles elevados de ciertas citoquinas; concretamente, la anemia dependiente de transfusiones se relaciona con las citoquinas IL-8 e IL-2R, la trombocitopenia con niveles aumentados de IP-10 (proteína inducida por interferón-y) y la leucocitosis con la presencia de IL-2R, FCH e IP-10.
Si bien tanto la anemia como la trombocitopenia relacionada con la enfermedad se considera un factor relevante en el pronóstico del paciente, no ocurre lo mismo con las citopenias derivadas del tratamiento.
En este sentido, el frotis de sangre periférica, con cuadro leucoeritroblástico, mielemia y hematíes en lágrima, puede ser una prueba útil de cribado.
Síntomas constitucionales
La base biológica de los síntomas constitucionales de la MF se relaciona con el estado hipermetabólico causado por el exceso de producción de citoquinas inflamatorias. Concretamente, se ha observado una correlación clínica entre la presencia de niveles elevados de IL-6, IL-8 o IL-2R en la sangre y síntomas constitucionales.
Otras manifestaciones de la enfermedad
Referencias
1. Tefferi A, et al. Mayo Clin Proc. 2012;87:25–33. 2. Manual de recomendaciones GEMIN 2020. 3. Mesa RA, et al. Leuk Res. 2013;37:911-6. 4. Scherber R, et al. Blood. 2011;118(2):401-8. 5. Mesa RA, et al. Leuk Res. 2009;33(9):1199-203. 6. Cervantes F, et al. Blood. 2009;113:2895-901. 7. Passamonti F, et al. Blood. 2010;115:1703–8. 8.Mesa RA. Blood. 2009;113:5394–400. 9. Morel P, et al. Blood. 2010;115:4350–5. 10. Akpek G, et al. Bone Marrow Transplant. 2013;48:825-31. 11. Maffioli M, et al. Blood. 2014;124:Abstract 3187. 12. Vannucchi AM, et al. Haematologica. 2015;100:1139–45. 13. Abdel-Wahab OI et Levine R, Annu Rev Med 2009;60:233-45. 14. Hernandez Boluda JC. Br J Haematol. 2017 Apr 17. 15. Rumi E, et al. Blood. 2014;124 (7):1062–1069. 16. Al-Ali HK, et al. Leuk Lymphoma. 2016;57(10):2464-7. 17. Scherber R, et al. Blood. 2011;118(2):401-8.
Calidad de vida
Impacto en la calidad de vida
La calidad de vida (CdV) de los pacientes con MF puede verse altamente comprometida por los síntomas derivados de la esplenomegalia y otros síntomas relacionados con la enfermedad como: sudoración nocturna, fiebre, prurito, sensación incómoda de calor, edema periférico y dolor óseo, entre otros.
La astenia, no necesariamente derivada de la anemia, se percibe como el síntoma más debilitante.
En un estudio con 402 pacientes diagnosticados con PV (n=l45), TE (n=l61) o MF (n=96), la mayoría de los pacientes reportaron que los síntomas asociados a la enfermedad eran frecuentes y severos, pero la carga de la enfermedad fue mayor en los pacientes con MF.
Un 94,7% de los pacientes con MF reportaron una disminución en la CdV, frente al 85,5% y el 76,8% de los pacientes con PV y TE, respectivamente. Los resultados de otros estudios muestran que la astenia registrada en pacientes con MF es similar o peor que la observada en aquellos con linfoma no-Hodgkin o en los tratados con quimioterapia por neoplasias hematológicas, y solo ligeramente mejor a la experimentada por pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA). En cambio, la supervivencia media de los pacientes con MF es de 7 años y, por consiguiente, los pacientes con MF pueden vivir con síntomas debilitantes y una pobre CdV durante mucho tiempo.
El formulario de Evaluación de Síntomas en pacientes con NMP y la Puntuación Total de Síntomas (MPN-SAF-TSS de “Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form Total Symptom Score”) valora la severidad (0 a 10) de 10 síntomas. Según la puntuación asignada, cada uno de ellos se considera severo (7 o más puntos), moderado (4-6), leve (1-3) o ausente (0). Esta escala permite monito¬rizar la evolución de los síntomas, no siempre acordes con el nivel de recuentos hematológicos y muchas veces infraestimados por los médicos, ayudando a dirigir el tratamiento al control de los mismos. Así, las guías de la NCCN y European Leukemia Net recomiendan su uso durante el curso del tratamiento.
Escalas calidad de vida
Debido a que la mielofibrosis se presenta de formas muy variables, el uso de herramientas es muy útil para realizar un seguimiento de los síntomas.
Referencias
Referencias
Tratamiento
Debido a la gran heterogeneidad de las diversas manifestaciones clínicas de la MF, la elección de la terapia se llevará a cabo dependiendo del paciente.
La primera decisión en relación al manejo de un paciente con MF consiste en valorar si precisa o no tratamiento. Si el paciente está asintomático (~30% al diagnóstico) y no presenta datos analíticos que supongan un riesgo potencial (por ejemplo, leucocitosis marcada, trombocitosis o trombocitopenia intensa), es factible mantener una conducta expectante y realizar controles periódicos de cara a instaurar tratamiento cuando sea preciso. En caso contrario, debe determinarse si el paciente es candidato a trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos, teniendo en cuenta su edad, estado general, comorbilidades y previsible supervivencia según los índices pronósticos de la MF.
Los trasplantes se reservan para pacientes de entre 65 y 70 años con una expectativa de vida inferior a 5 años, en base a los modelos de pronóstico de la MF (riesgo intermedio-2 y alto). El resto de pacientes (~ 90%) recibirán tratamiento centrado en el control de síntomas y en la prevención de las complicaciones. Las opciones terapéuticas en estos casos se agrupan en:
Referencias:
1. Manual de recomendaciones en Neoplasias Mieloproliferativas Crónicas Filadelfia Negativas. 3ª Edición, 2020, GemFin.
2. Leitch HA, et al. Improved survival in red blood cell transfusion dependent patients with primary myelofibrosis (PMF) receiving iron chelation therapy. Hematol Oncol. 2010 Mar;28(1):40-8.
3. Mesa RA, et al. Haematologica. 2014;99(2):292-8.
4. Harrison C, et al. N Engl J Med. 2012;366(9):787-98.
Tratamiento farmacológico
Hasta la aprobación de Jakavi®, las terapias farmacológicas disponibles para el tratamiento de la MF se han limitado a agentes esencialmente de carácter paliativo y con una eficacia muy limitada.
Anemia
La anemia es uno de los problemas más frecuente en MF. Es diagnosticada en un 25% de los pacientes y aproximadamente un 80% podrán desarrollarla durante la enfermedad. Su origen puede ser muy diverso, por lo tanto, primero hay que tratar las causes que hayan contribuido a su aparición:
Agentes estimuladores de la eritropoyesis
El tratamiento inicial dependerá de los niveles séricos basales de eritropoyetina. Si estos son inadecuados al grado de anemia (en la práctica, <125-150 U/L), el fármaco de elección es un agente estimulante de la eritropoyesis (eritropoyetina 30.000 U/semana, darbepoetina alfa 150-300 μg/semana). Con ello, se obtienen alrededor de un 50% de respuestas (incremento > 2 g/dL de la Hb y/o adquisición de independencia transfusional), muchas de ellas duraderas (mediana 19 meses).
Cabe destacar que este tratamiento puede ser eficaz para el manejo de la anemia inducida por Jakavi. Las respuestas se observan en los tres primeros meses, por lo que una falta de respuesta tras ese período es criterio de suspensión del tratamiento. La presencia de alteraciones citogenéticas desfavorables, los niveles elevados de ferritina sérica (> 200 ng/mL) y la dependencia transfusional de hematíes se asocian a una menor probabilidad de respuesta. Tras el inicio del tratamiento el bazo puede agrandarse de forma moderada en algunos casos, pero esto no supone por lo general un problema clínico. Se ha observado un incremento del riesgo de trombosis venosa en los pacientes con neoplasias sólidas tratados con agentes eritropoyéticos, pero esta asociación no se ha descrito en enfermos con MF. De cualquier forma, este tratamiento debe suspenderse cuando la Hb sea >12 g/dL.
Tratamiento anabolizante
Cuando los niveles de eritropoyetina son altos se utilizan fármacos como el danazol (dosis inicial 600mg/día, con reducción progresiva de la misma una vez obtenida la respuesta, hasta 200mg/día como dosis de mantenimiento). La respuesta se suele observar entre los 3 y 6 meses. En pacientes con dependencia transfusional de hematíes la respuesta es menor.
Agentes inmunomoduladores (IMiDs)
Generalmente se usa la talidomida (50mg/día) o lenalidomida (10mg/día o 5mg/día en pacientes con trombopenia) en combinación con prednisona a dosis bajas. Aunque mejorar la anemia en un 25% de los casos, estos fármacos provocan frecuentemente efectos adversos.
Tratamiento corticoideo
Constituye el tratamiento de elección de la anemia hemolítica autoinmune asociada a la MF, pero también puede ser útil en casos seleccionados de anemia de origen no inmune tras fracaso a otros tratamientos. En una serie retrospectiva española un 40% de los pacientes respondió a los corticoides tras fracaso a tratamientos previos de la anemia, siendo la duración mediana de las respuestas de 12 meses. De forma llamativa, ni los niveles plasmáticos de LDH ni la cifra basal de reticulocitos se asociaron con la respuesta. Una cuarta parte de los enfermos con trombocitopenia presentó un incremento clínicamente significativo de la cifra de plaquetas.
En general se recomienda el uso de prednisona, a una dosis inicial de 30 mg/día (~0.5 mg/kg/día), con disminución progresiva en caso de respuesta a una dosis de mantenimiento de 15-20 mg al día o retirada rápida si no la hay tras un mes de tratamiento. Las respuestas no suelen mantenerse si se suspende el tratamiento corticoideo.
La esplenomegalia: tratamiento
Hidroxiurea (HU)
El antimetabolito hidroxiurea (HU), o hidroxicarbamida, es una terapia frecuentemente utilizada de forma inicial como tratamiento de la esplenomegalia sintomática a una dosis inicial de 500mg/día. Aun así, la evidencia clínica es y algunos estudios han demostrado que la respuesta esplénica con HU es similar a la notificada con placebo. Asimismo, no se ha observado que la HU provoque cambios clínicamente significativos en la calidad global de vida o en las escalas de síntomas. Por otro lado, en otros estudios la HU se ha asociado a efectos adversos como mielosupresión, xerodermia y úlceras mucocutáneas.
Tratamiento de los síntomas
Hasta la aparición de Jakavi®, el tratamiento de los síntomas constitucionales asociados a la MF ha sido mayoritariamente insatisfactorio.
En algunos pacientes, el uso de terapias citorreductoras o de corticosteroides puede dar lugar a beneficios temporales en la mejoría de los síntomas constitucionales. De forma general, la mejoría de estos síntomas deriva del tratamiento de la esplenomegalia.
Con receta Médica. Diagnóstico Hospitalario. Reembolsado por el SNS, se limita su dispensación, sin necesidad de visado, a los pacientes no hospitalizados, en los Servicios de Farmacia de los Hospitales; por lo tanto irá desprovisto de cupón precinto. PVLn Jakavi 10 mg 56 comprimidos 3.583,33 €. PVLn Jakavi 15 mg 56 comprimidos 3.583,33 €. PVLn Jakavi 20 mg 56 comprimidos 3.583,33 €. PVLn Jakavi 5 mg 56 comprimidos 1.791,66 €. |
Tratamiento no farmacológico
El principal tratamiento no farmacológico para la MF es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.
Para aliviar los síntomas de la MF existen otros tipos de tratamientos no farmacológicos.
Terapia transfusional
La terapia transfusional es la principal estrategia para el tratamiento de la anemia sintomática en los pacientes con MF.
El curso de la MF se caracteriza por el desarrollo de anemia asociada a una dependencia transfusional por la progresiva insuficiencia medular. Por ello, muchos pacientes pueden requerir transfusiones de forma crónica. En estos casos, cabe tener en cuenta que los pacientes que requieren transfusiones de concentrados de hematíes a largo plazo tienen mayor probabilidad de desarrollar complicaciones como el síndrome de sobrecarga férrica. Por ello, en estos pacientes puede ser necesario iniciar una terapia de quelación de hierro.
En este sentido, se han descrito buenas respuestas a la anemia, incluyendo la consecución de independencia transfusional, en pacientes con MF en tratamiento quelante oral con Exjade® (deferasirox). Igualmente, el uso de terapia de quelación se asocia con una mejor supervivencia de los pacientes con dependencia transfusional: la supervivencia global a 5 años de los pacientes dependientes de transfusiones sometidos a terapia de quelación de hierro es del 89%, mientras que en los pacientes dependientes de transfusión sin quelación la supervivencia media es del 34%2.
Esplenectomía y radioterapia esplénica (1)
Desde la introducción de Jakavi en la práctica clínica, tanto la esplenectomía como la radioterapia esplénica son opciones poco utilizadas por los eventos adversos a los que se asocian.