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Estudio BYLieve

  • Diseño del estudio BYLieve
  • Cohorte A
  • Cohorte B
  • Cohorte C
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    El ensayo BYLieve (NCT03056755) es un ensayo fase II abierto, multicéntrico con tres cohortes no comparativas:1

    bylieve-figure1

     

    Figura 1: Esquema del diseño del estudio BYLieve. aLos hombres (sólo la cohorte B) y las mujeres premenopáusicas podían recibir 3,6 mg de goserelina subcutánea cada 28 días o 7,5 mg de leuprolida intramuscular cada 28 días para una supresión gonadal adecuada. bLas pacientes se inscribieron y pudieron permanecer en el estudio en función del estado de la mutación PIK3CA confirmada a partir de tejido o sangre por un laboratorio local certificado. Sólo se incluyeron en el mFAS los pacientes con mutación PIK3CA confirmada centralmente por un laboratorio designado por Novartis. cLa inscripción continuó hasta que se alcanzaron 336 pacientes con una mutación PIK3CA confirmada centralmente (al menos 112 pacientes en cada cohorte). dIntramuscular en día 1 y día 15 del ciclo 1 y día 1 para todos los demás ciclos posteriores.

     

    En el ensayo BYLieve se estudió la eficacia y seguridad de ALP + TE (FUL o LET) en el entorno post-iCDK en tres cohortes definidas por el tratamiento previo inmediato en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y con mutación en el gen PIK3CA:

    • Los pacientes de la cohorte A recibieron iCDK4/6 + inhibidor de aromatasa (IA) como tratamiento previo inmediato.
    • Los pacientes de la cohorte B recibieron iCDK4/6 + fulvestrant (FUL) como tratamiento previo inmediato.
    • Los pacientes de la cohorte C progresaron después de IA y recibieron quimioterapia o terapia endocrina (TE) como tratamiento previo inmediato.


    Los objetivos del ensayo BYLieve son:1

    • Objetivo primario:
      • Proporción de pacientes vivos sin progresión de la enfermedad a los 6 meses (según los criterios de evaluación de respuesta de tumores sólidos, RECISTv1.1, por sus siglas en inglés) para cada cohorte.
         
    • Objetivos secundarios:
      • SLP. 
      • SLP2.
      • ­Tasa de respuesta global (TRG).
      • ­­Tasa de beneficio clínico (TBC).
      • ­­Duración de la respuesta (DR).
      • ­Supervivencia global (SG).
      • Seguridad.
         
    • Objetivos exploratorios:
      • Análisis de biomarcadores.

    Cohorte A

     

    Características basales

    En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte A fueron las siguientes:1

    cohorteA-figure1

     

    Tabla 1: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte A del estudio BYLieve. Se eliminaron las características de sexo, edad, raza, IMC, estado diabético, menopáusico, ECOG PS de la tabla original.

    Resultados

    Los resultados de los pacientes de la cohorte A (iCDK4/6 + IA como tratamiento previo inmediato) en el ensayo BYLieve demuestran que se alcanzó el objetivo primario:1 
     

    • Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 11,7 meses (8,5-15,9).
    • A los seis meses de seguimiento, el 50,4% de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad (IC 95%; 41,2-59,6).
    • La mediana de la SLP fue 7,3 meses (IC 95%; 5,6-8,3) (Figura 2). 
    • La mediana de la SG fue 17,3 meses (IC 95%; 17,2-20,7). 
    • La TRG fue del 17,0% (IC 95%; 11-25).
    cohorteA-figure2

     

    Figura 2: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) de la cohorte A del ensayo BYLieve (pacientes que recibieron iCDK4/6 + IA como tratamiento previo inmediato).

    BYLieve Cohorte A vs. Cohorte Real-World: análisis de coincidencia

    Se realizó un análisis post hoc que comparó los resultados de la cohorte A del BYLieve con la SLP de un grupo similar de pacientes del mundo real que recibieron tratamientos posteriores a iCDK4/6 (obtenido a partir de una base de datos clínico-genómica anonimizada, CGDB, por sus siglas en inglés).9


    La combinación ALP + FUL mostró beneficios estadísticamente significativos en términos de SLP con respecto al tratamiento convencional utilizado en la cohorte de pacientes del mundo real (Tabla 2):
     

    • Tras ajustar por la técnica weighting by odds: 
      • La mediana de la SLP de los pacientes tratados con ALP fue de 7,3 meses (IC 95%; 5,3-9,2) vs. 3,7 meses de la cohorte del mundo real (IC 95%; 2,2-5,3) (P= 0,004).
      • La SLP a los 6 meses fue del 54,6% (IC 95%; 45-63,8) en pacientes tratados con ALP vs. el 40,1% (IC 95%; 28.8-51.4) en pacientes del mundo real, (P= 0,009).


    Este análisis demuestra que ALP + FUL aporta un beneficio de SLP sobre los tratamientos estándar utilizados en práctica clínica real, lo que respalda los resultados observados en el estudio fase III, SOLAR-1.9

     

    cohorteA-tabla2

     

    Tabla 2: Mediana de la SLP/SLP del mundo real y proporción de pacientes con SLP/ SLP del mundo real a los 6 meses: BYLieve frente a la cohorte del mundo real con tratamiento estándar post-iCDK4/6. aNo se realizaron ajustes de multiplicidad. bLos valores p se obtuvieron a partir de la prueba de rango logarítmico estratificada para los enfoques de Greedy matching y Exact matching. cLos IC 95% se basan en el bootstrapping.

    Análisis a los 18 meses de seguimiento

    El análisis de la cohorte A de BYLieve a los 18 meses de seguimiento2 confirmó la eficacia clínicamente significativa de ALP + FUL previamente analizada, apoyando así su uso tras la progresión a iCDK4/6: 

    • La mediana de la SG fue de 26,4 meses (IC 95%; 21,0-30,5).
    • La mediana de la SLP fue de 7,3 meses (IC 95%; 5,6-8,5). 
    • La TRG fue del 19,0% (IC 95%; 12,4-27,1). 


    En este entorno tras iCDK4/6, la mediana de SLP con ALP + FUL se mantuvo en comparación con el análisis primario a los 6 meses de seguimiento y la SG alcanzó una mediana de 26,4 meses en pacientes con una única línea de terapia previa para cáncer de mama avanzado.


    El perfil de seguridad de ALP + FUL fue consistente con el análisis primario a los 6 meses de seguimiento, así como con SOLAR-1, sin que se observaran nuevas señales de seguridad después del tratamiento previo con iCDK4/6 e IA: 

    • Una exposición más prolongada a ALP no produjo toxicidades acumulativas. 
    • El uso profiláctico de antihistamínicos mitigó la incidencia de exantema en pacientes que recibieron ALP + FUL (ver más detalle en la sección Piqray® > Manejo).


    En conclusión, estos datos con un seguimiento más prolongado confirman la eficacia y seguridad de la adición de ALP (un inhibidor y degradador de PI3KCA) a FUL inmediatamente después de un iCDK4/6 para pacientes con cáncer de mama HR+/HER2– avanzado, cuya enfermedad alberga una mutación conductora de PIK3CA.

    SLP según duración de la terapia previa con iCDK4/6

    En el ensayo BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc basado en la mediana de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6. Este análisis mostró que ALP + FUL aportan beneficios clínicos independientemente de la duración del tratamiento previo con iCDK4/65 (≤6 meses y >6 meses): 

    • Las características basales y las características de la enfermedad fueron comparables entre los pacientes de los 2 subgrupos, en general:
    cohorteA-tabla3

    Tabla 3: Características de la enfermedad según la duración previa de la terapia iCDK4/6 en la cohorte A (FAS, Set de análisis completo, por sus siglas en inglés).

     

    • Ambos subgrupos se beneficiaron de ALP + FUL siendo la mediana de SLP de 12,0 meses vs. 6,2 meses en los subgrupos con una duración de la terapia previa con iCDK4/6 ≤6 meses y >6 meses, respectivamente (HR 0,51, IC 95%; 0,29-0,89) (Figura 3). 
    • Según la opinión de los autores, estos resultados refuerzan el papel de ALP en el tratamiento de pacientes con la mutación PIK3CA demostrando una actividad clínica significativa incluso en pacientes con tratamientos previos distintos o con resistencia iCDK4/6 y además, un beneficio favorable de ALP en pacientes con una duración del tratamiento previo ≤6 meses.5,6,8
    cohorteA-figure3


    Figura 3: Análisis Kaplan-Meier de la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 de la cohorte A (mFAS: Set de análisis completo-modificado, por sus siglas en inglés).

    Análisis según la población de biomarcadores

    Para la cohorte A del estudio BYLieve se realizó un análisis exploratorio de la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (cantidad de ADN circulante (ADNct), carga mutacional del tumor (CMT), amplificaciones en cromosomas 8 y 11). Se identificaron alteraciones genéticas del ADNct en muestras de plasma de pacientes con una mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral (mFAS). En este análisis se muestran los resultados de un subconjunto de pacientes del mFAS con muestras de ADNct basal:6 
     

    • La mediana de SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 8,2 meses (IC 95%; 5,6-9,5), siendo similar a la de los pacientes con mutación identificada en tejido con 7,3 meses (IC 95% 5,6-8,5).
    • En la cohorte A, la mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 4,0-8,3) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 16,9 meses (IC 95%; 8,4-19,6) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct, siendo el HR de 0,47 (IC 95%; 0,29-0,76; 0,0017) (Figura 4).
    figure4

    Figura 4: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte A por fracción de ADNct. 

     

     

    • En la cohorte A, la mediana de SLP fue de 6,1 meses (IC 95%; 5,4-9,6) en el grupo de CMT baja vs. 3,9 meses (IC 95%; 0,5-8,3) en el grupo de CMT alta. P no disponible.
    • Por otro lado, se observaron amplificaciones en el cromosoma 8 o en el 11 en el 5 % - 8 % de los pacientes de la cohorte A, respectivamente.
      • La mediana de SLP fue de 8,4 meses (IC 95%; 5,7-11,1) para los pacientes sin amplificación del cromosoma 8 u 11 vs. 4,2 meses (IC 95%; 1,7- 6,1) en aquellos con amplificación (HR 0,56, IC 95%; 0,31-1,0; P =0,047) Figura 5).
    figure5

    Figura 5: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte A por amplificación de los cromosomas 8 y 11.

    Perfiles genómicos de pacientes con mutación PIK3CA

    En la cohorte A, también se evaluó la existencia de alteraciones genéticas en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos en muestras de ADNct según la duración del tratamiento previo con iCDK4/6 (≤6 meses vs. >6 meses):8 
     

    • La fracción mediana de ADNct fue del 8% en el grupo de pacientes con una duración del tratamiento previo con iCDK4/6 ≤6 meses vs. 13% en el grupo de > de 6 meses.
    • Los pacientes del grupo con duración de terapia previa con iCDK4/6 ≤6 meses presentaron menos alteraciones genéticas en comparación con los pacientes en el grupo con duración >6 meses (ESR1, TP53, genes de resistencia a iCDK4/6) (Figura 6).
    • Específicamente, aquellos con una duración ≤6 meses tuvieron menos amplificaciones de los cromosomas 8/11, que están relacionadas con una recaída temprana, en comparación con el grupo >6 meses.
    cohorteA-figure6

    Figura 6: Alteraciones en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte A.

    Control de la enfermedad a largo y muy largo plazo (BYLieve cohorte A)

    table4

     

     

    Tabla 4: Características basales, demográficas y de la enfermedad según los distintos subconjuntos de pacientes sin control, control a largo plazo (LP), control a muy largo plazo de la enfermedad (MLP). Se eliminaron las características de sexo, edad y raza de las tablas originales. 

    aTambién se observaron metástasis en sistema nervioso central (n=2, sin control a LP; n=0, control a LP; n=0, control a MLP; n=2, total), piel (n=2, sin control a LP; n=2,control a LP; n=1, control a MLP; n=4, total), mama (n=4, sin control a LP; n=2, control a LP; n=1, control a MLP; n=6, total), y partes blandas (n=1, sin control a LP; n=0, control a LP; n=0, control a MLP; n=1, total). b0 pacientes en estadio 0 al inicio; 1 paciente sin control a LP y 1 paciente en la población total tenían un estadio faltante o desconocido al inicio. ADNct: ADN tumoral circulante; ECOG PS: Estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group, por sus siglas en inglés; LP: largo plazo; MLP: muy largo plazo; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; TE: terapia endocrina.

    En el estudio BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc que incluyó pacientes de la cohorte A con mutación de PIK3CA confirmada centralmente en muestras de tejido tumoral (mFAS) y se realizó un análisis multivariante utilizando un algoritmo machine learning para identificar factores pronósticos asociados con el control de la enfermedad a largo plazo.4 

    • Los objetivos de este análisis fueron: 
      • Caracterizar dos subconjuntos de pacientes de la Cohorte A tratados con ALP + FUL, según el control de la enfermedad:
        • A largo plazo (LP) (≥ 12 meses SLP). 
        • Muy largo plazo (MLP) (≥ 18 meses SLP).
    • Las características basales, demográficas y de la enfermedad para los distintos subgrupos de los pacientes incluidos de la cohorte A fueron los siguientes:

     

    • El 26,1% de los pacientes incluidos alcanzaron el control de la enfermedad a LP y el 17,6% a MLP.
      • Los pacientes con control de la enfermedad a LP (≥ 12 meses) alcanzaron una SLP media de 24,8 meses (IC 95%; 18,2-30,1) comparado con los pacientes sin control de la enfermedad a largo plazo (< 12 meses) que alcanzaron una SLP media de 5,4 meses (IC 95%; 3,7-5,7) (Figura 7A). 
      • Usando el modelo de predicción SVM (support vector machine, por sus siglas en inglés), los pacientes con una predicción de alta probabilidad de control a LP tuvieron una SLP media de 19,3 meses (IC 95%; 16,7-28,0) comparado con los pacientes con una predicción de baja probabilidad de control a largo plazo que tuvieron una SLP media de 5,5 meses (IC 95%; 4,2-6,1) (Figura 7B).
    • La SLP media de los pacientes con control de la enfermedad MLP (≥18 meses) fue de 29,4 meses (IC 95%; 24,8-33,1). 

     

    cohorteA-figure7
    cohorteA-figure7


    Figura 7: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en (A) pacientes con y sin control de la enfermedad a largo plazo o (B) pacientes con predicción de alta o baja probabilidad de control de la enfermedad a largo plazo utilizando el modelo SVM.

     

    • Las tasas de respuesta de los distintos subconjuntos de pacientes se resumen a continuación: 
      • Ningún paciente de los subgrupos con control de la enfermedad a LP o MLP tuvo progresión de la enfermedad, mientras que se observó progresión de la enfermedad en el 15,9% de los pacientes sin control de la enfermedad a largo plazo. 
      • En relación a la respuesta parcial (RP), una mayor proporción de pacientes alcanzó RP en los subgrupos con control de la enfermedad a LP (38,7%) y a MLP (38,1%), en comparación con aquellos sin control de la enfermedad a largo plazo (11,4%) y la población total (18,5%). 
      • La TRG fue sustancialmente más alta en los subgrupos con control de la enfermedad a LP (41,9%) y a MLP (42,9%), en comparación con aquellos sin control de la enfermedad a largo plazo (11,4%) y la población total (19,3%).
      • La TBC fue considerablemente más alta en los subgrupos con control de la enfermedad a LP (93,5%) y a MLP (95,2%), en comparación con aquellos sin control de la enfermedad a largo plazo (29,5%) y la población total (46,2%).
    • En la Figura 8 se muestran los 10 factores pronósticos identificados que más se correlacionaron con SLP ≥12 meses y predijeron el control de la enfermedad a largo plazo.

     

    fig8


    Figura 8: 10 factores pronósticos asociados con control de la enfermedad a LP identificados con modelo SVMa.

    aLas cajas coloreadas indican los 5 factores pronósticos más importantes que contribuyen al control de la enfermedad a LP. bOtros incluye carcinoma lobulillar in situ, carcinoma indiferenciado, no aplica y otros; no hubo casos de carcinoma ductal in situ en la cohorte A del BYLieve. ADNct: ADN tumoral circulante; TE: terapia endocrina; LP: largo plazo; SLP: sobrevida libre de progresión; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha; SVM: support vector machine.

     

     

    • El análisis de biomarcadores realizado en función del subgrupo de pacientes se muestra a continuación:

    - La complejidad tumoral fue menos predominante en los pacientes control de enfermedad a LP que en los pacientes con control de enfermedad no a LP. 
    - ­ Se observó una mayor tasa de fracción baja de ADNct (<10%) y una menor incidencia de amplificación del cromosoma 8/11 al inicio del estudio en los pacientes de control de la enfermedad a LP en comparación con los pacientes de control de la enfermedad no a LP. 
    - ­ El número de mutaciones en ESR1, un marcador de resistencia endocrina, fue similar en pacientes que experimentaron control a LP, MLP y control de la enfermedad no a LP.

    tabla5


    Tabla 5: Incidencia de fracción mediana de ADN circulante (ADNct) < 10%, amplificación de cromosomas 8/11 y mutaciones ESR1 según los distintos subconjuntos de pacientes sin control, control a largo plazo (LP) y control a muy largo plazo de la enfermedad (MLP). 

    aLas muestras de ADNct se secuenciaron utilizando el panel genético Novartis PanCancer (NGDx) por NGS. bLos porcentajes se calcularon basándose en el número de pacientes en cada outcome dividido el número total de pacientes con ADNct informado. cMutación en el dominio de unión al ligando. ADNct: ADN tumoral circulante; Cr: cromosoma; ESR1: receptor de estrógenos 1; LP: largo plazo; MLP: muy largo plazo; NGS: secuenciación de nueva generación, por sus siglas en inglés.

     

    • Los acontecimientos adversos más frecuentes fueron toxicidad gastrointestinal (incluyendo náuseas, vómitos y diarrea), HG y rash, independientemente del tiempo de control de la enfermedad. 
    • Tras ajustar la incidencia de acontecimientos adversos a la duración de la exposición a ALP, los pacientes que alcanzaron el control de la enfermedad a LP tuvieron menos acontecimientos adversos por paciente por año de tratamiento que aquellos que no alcanzaron el control de la enfermedad a LP. 

     

    Cohorte B

     

    Características basales

    En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte B fueron las siguientes:2

    cohorteb-tabla4

     

    Tabla 4: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte B del estudio BYLieve. aECOG PS fue missing para 4 pacientes. bEl estado endocrino se definió según las definiciones de la ESMO (Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2018;29[8]:1634-1657). Resistencia endocrina primaria: Recaída <24 meses en TE (adyuvante) o progresión <6 meses en TE (metastásico); resistencia endocrina secundaria: recaída ≥24 meses en TE o recaída <12 meses después del final de TE (adyuvante), o progresión ≥6 meses en TE (metastásico); sensibilidad endocrina: recaída ≥12 meses después del final de TE (adyuvante) o progresión ≥12 meses después del final de TE (metastásico). ESMO, Sociedad Europea de Oncología Médica. Se eliminaron las características de sexo, edad y raza de la tabla original.

     

    Resultados

    Los resultados de la cohorte B (iCDK4/6 + FUL como tratamiento previo inmediato) también confirmaron el beneficio clínico de ALP + LET, y se resumen a continuación:9

    • Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 15,0 meses. El seguimiento sigue en curso. 
    • A los 6 meses de seguimiento, el 46,1% (IC 95%; 36,8%-55,6%) de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad. 
    • La mediana de SLP fue de 5,7 meses (IC 95%; 4,5-7,2 meses) (Figura 7). 
    • La TRG fue del 15,7% (IC 95%; 9,5-23,6).
    cohorteB-figure7

     

    SLP según duración de la terapia previa con iCDK4/6

    En la cohorte B del ensayo BYLieve también se llevó a cabo un análisis post hoc basado en la mediana de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6. Este análisis mostró que ALP + LET aporta beneficios clínicos independientemente de la duración del tratamiento previo con iCDK4/6:4

    • En general, las características basales y las características de la enfermedad fueron comparables entre los pacientes de ambos subgrupos:
    cohorteB-tabla5

     

    Tabla 5: Características de la enfermedad según la duración previa de la terapia iCDK4/6 en la cohorte B (FAS, Set de análisis completo, por sus siglas en inglés). 

     

     

    • La mediana de la SLP fue de 5,9 meses vs. 5,6 meses en los subgrupos ≤6 meses y >6 meses de duración de la terapia previa con iCDK4/6, respectivamente (HR 0,72 (IC 95%; 0,45-1,18), sin evidencia de que la que la SLP se vea afectada por la duración previa del tratamiento con iCDK4/6 (Figura 8).
    cohorteB-figure8

     

    Figura 8: Análisis Kaplan-Meier de la mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte B (mFAS: Set de análisis completo-modificado, por sus siglas en inglés).

     

    Análisis según la población de biomarcadores

    En la cohorte B del estudio BYLieve también se realizó un análisis exploratorio de la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (ADNct, CMT, amplificaciones en cromosomas 8 y 11). Se identificaron alteraciones genéticas del ADNct en muestras de plasma de pacientes con una mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral (mFAS). En este análisis se muestran los resultados de un subconjunto de pacientes del mFAS con muestras de ADNct basal:5 

    • La mediana de SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 5,7 meses (IC 95%; 3,8-7,3), siendo similar a la de los pacientes con mutación identificada en tejido con 5,7 meses (IC 95% 4,5-7,2). 
    • En el análisis de la cohorte B, la mediana de SLP fue de 5,4 meses (IC 95%; 3,7-7,2) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 7,3 meses (IC 95%; 5,8-11,0) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct, siendo el HR de 0,65 (IC 95%; 0,38-1,1; P=0,099) (Figura 9).
    cohorteB-figure9

     

    Figura 9: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte B según la fracción de ADN circulante (ADNct).

     

     

    • En la cohorte B, la mediana de SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 3,7-7,5) en el grupo de CMT baja vs. 4,6 meses (IC 95%; 1,7-5,7) en el grupo de CMT alta. 
    • Por otro lado, se observaron amplificaciones en el cromosoma 8 o en el 11 en el 8 % - 11 % de los pacientes de la cohorte B.
      • La mediana de SLP fue de 6,0 meses (IC 95%; 5,2-7,5) para los pacientes sin amplificación del cromosoma 8 u 11 vs. 3,8 meses (IC 95%; 1,9-7,4) en aquellos con amplificación (HR 0,58, IC 95%; 0,33-1,03; Figura 10).
    cohorteB-figure10

     

    Figura 10: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte B según amplificación de los cromosomas 8 y 11. 

     

    Perfiles genómicos de pacientes con mutación PIK3CA

    En la cohorte B, también se evaluó la existencia de alteraciones genéticas en los genes de resistencia a iCDK4/6 conocidos en muestras de ADNct según la duración del tratamiento previo con iCDK4/6 (≤6 meses vs. >6 meses):7 

    • La fracción mediana de ADNct fue del 19% en el grupo pacientes con una duración del tratamiento previo con iCDK4/6 ≤6 meses vs. 14% en el grupo de >6 meses. 
    • A diferencia de la cohorte A, la existencia de perfiles complejos de mutaciones tumorales fue similar entre grupos (Figura 11).
      • Los genes más alterados fueron el ESR1 y el TP53 tanto en el grupo de ≤6 meses de duración de la terapia previa como en el de >6 meses.
    figure11

     

    Figura 11: Alteraciones en los genes de resistencia conocidos a iCDK4/6 según la duración de la terapia previa con iCDK4/6 en la cohorte B.

    Características basales

    En el ensayo BYLieve, las características basales de los pacientes incluidos en la cohorte C fueron las siguientes:3

    cohorteC-tabla6

     

    Tabla 6: Características basales de los pacientes incluidos en la cohorte C del estudio BYLieve. aIncluye a las pacientes que recibieron iCDK4/6 solo, o en combinación con IA (incluye a las pacientes inscritas antes de la modificación del protocolo del estudio a los criterios de inclusión) o fulvestrant. Se eliminaron las características de sexo, edad, raza y capacidad de gestación de la tabla original.

    Resultados

    La cohorte C del estudio BYLieve, incluyó a pacientes cuyo cáncer progresó durante o después de tratamiento con IA, y que recibieron quimioterapia (en cualquier entorno) o TE (FUL o LET en monoterapia o con terapia dirigida, incluyendo iCDK4/6 + FUL, pero no iCDK4/6 + IA) como tratamiento previo inmediato. Estos pacientes recibieron ALP + FUL durante el estudio. 

    Los resultados preliminares vuelven a confirmar el beneficio clínico de ALP + FUL en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- y con mutación en el gen PIK3CA, que han recibido un mayor número de líneas de tratamiento previas. 

    • Al primer corte de datos, la mediana de seguimiento fue de 11,4 meses (0-23). 
    • A los 6 meses de seguimiento, el 48,7% de los pacientes estaban vivos y sin progresión de la enfermedad (IC 95%; 39,3-58,2). 
    • La mediana de la SLP fue de 5,6 meses (IC 95%; 5,4-8,1; Figura 12). 
    • La TRG fue del 24,3% (IC 95%; 16,8-33,2). 
    • El tratamiento y el seguimiento están en curso.
    cohorteB-figure12

     

    Figura 12: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) de la cohorte C del ensayo BYLieve (pacientes que progresaron después de IA y recibieron quimioterapia o terapia endocrina (TE) como tratamiento previo inmediato).

     

     

    • La mediana de la SLP según los tratamientos previos recibidos se presenta en la Tabla 7: 
    cohorteB-tabla7

     

    Tabla 7: Supervivencia libre de progresión (SLP) según los tratamientos previos de los pacientes de la cohorte C. aCada categoría permite la terapia sola o en combinación.

    Análisis según la población de biomarcadores

    • En la cohorte C del estudio BYLieve también se evaluó la correlación entre los resultados de eficacia y biomarcadores (ADNct). El FAS incluye a todos los pacientes a los que se ha asignado el tratamiento del estudio y que han recibido al menos una dosis del mismo. El mFAS incluye a todos los pacientes del FAS que tenían una mutación de PIK3CA confirmada centralmente en muestras de tejido tumoral. En este análisis se muestran los análisis exploratorios de los pacientes con datos de biomarcadores basales disponibles en el momento del corte:3 

     

    • La mediana de la SLP en la población con datos de biomarcadores fue de 6,8 meses (IC 95%; 5,4-8,4). 
    • En la cohorte C, una menor fracción de ADNct parece correlacionarse con mejores resultados de SLP.
      • La mediana de SLP fue de 5,4 meses (IC 95%; 2,9-7,2) en pacientes con una fracción alta de ADNct y de 16,7 meses (IC 95%; 10,4-19,5) en el grupo de pacientes con fracción baja de ADNct. El HR fue de 0,31 (IC 95%; 0,15-0,62; p<0,001; Figura 13). 
      • El 64,7% del subgrupo de pacientes con fracción de ADNct alta recibieron ≥2 líneas de tratamiento previas (mediana=3) mientras que en el subgrupo de fracción de ADNct baja estos representaban el 52,2% de los pacientes.
    cohorteC-figure13

     

    Figura 13: Análisis Kaplan-Meier de la supervivencia libre de progresión (SLP) en la cohorte C por fracción de ADNcta. aIncluye pacientes con mutación PIK3CA confirmada centralmente en el tejido tumoral de los que se recogieron muestras de ADNct. bLa fracción de ADNct alta se define como ADNct ≥10%. cLa fracción baja de ADNct se define como ADNct <10% o no detectable.

     

    • No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la mediana de la SLP de los pacientes con o sin una mutación ESR1 detectada en el ADNct aunque esta fue numéricamente más corta en los pacientes con vs. sin una mutación ESR1 en el ADNct.

     

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ADNct: ADN tumoral circulante; ALP: alpelisib; ATM: ataxia telangiectasia mutated; CDK4/6: cyclin-dependent kinase4/6; CDKN2A/B/C: cyclin dependent kinase inhibitor 2A/B/C; CGDB: base de datos clínico-genómica anonimizada por sus siglas en inglés; CHD4: chromodomain helicase DNA binding protein 4; CMT: carga mutacional del tumor; DR: duración de la respuesta; ECOG PS: Estado de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology Group, por sus siglas en inglés; ESR1: estrogen receptor 1; FAT1: FAT atypical cadherin 1; FUL: fulvestrant; HR: hazard ratio por sus siglas inglés; HR+/HER2-: receptor hormonal positivo y HER-2 negativo, por sus siglas en inglés; IA: inhibidor de aromatasa; IC: intervalo de confianza; iCDK4/6: inhibidor de cyclin-dependent kinase 4/6; LET: letrozol; LP: largo plazo; mFAS: conjunto de análisis completo modificado por sus siglas en inglés; MLP: muy largo plazo; NF1: neurofibromin 1; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; PTEN: phosphatase and tensin homolog; RB1: retinoblastoma 1; RECIST: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, por sus siglas en inglés; RP: respuesta parcial; SG: supervivencia global; SLP: supervivencia libre de progresión; TBC: tasa de beneficio clínico; TE: terapia endocrina; TP53: tumor protein p53; TRG: tasa de respuesta global.

 

 

Referencias

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  2. Ciruelos EM, Lerebours F, Rugo HS, et al. Alpelisib + Fulvestrant in Patients With Human Epidermal Growth Factor Hormone Receptor-Positive (HR+), Cancer (ABC) Previously Treated With PIK3CA-Mutated Advanced Breast Receptor 2-Negative (HER2−), 18-Month Follow-up of BYLieve Cohort A (CDK4/6i) + Aro. Presentado en: San Antonio Breast Cancer Symposium - December 7-10, 2021.
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