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Conclusiones Estudio METALLICA

 

El estudio METALLICA permite concluir que:

  • La metformina (MET) previene y/o reduce la incidencia y la severidad de todos los grados de hiperglucemia (HG) inducida por alpelisib (ALP).1
  • Más allá de los efectos sobre la HG, el perfil de seguridad y la eficacia de ALP en combinación con MET es comparable a lo reportado en los ensayos SOLAR-1 y estudio BYLieve.2–4

 

 

Estudio METALLICA

  • Diseño del estudio
  • Características basales
  • Resultados
  • Últimas publicaciones

    El ensayo METALLICA (NCT04300790) es un ensayo de fase II, abierto, prospectivo, multicéntrico, con dos cohortes distintas de pacientes y con un diseño de Simon en 2 etapas.1,5

    estudio-figure1

    Figura 1: Esquema del diseño del estudio METALLICA. 

    Administración intramuscular en días 1, 14 y 29 del Ciclo 1 y luego mensualmente. bLos tratamientos antihiperglucemiantes subsecuentes son inhibidores de SGLT2 y/o tiazolidinedionas.

     

    En el ensayo METALLICA se estudió el efecto de la MET en la prevención de la HG en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+/HER2- con mutación en el gen PIK3CA en tratamiento con ALP y fulvestrant (FUL) o inhibidor de aromatasa (IA).

     

    Se investigaron los efectos en dos cohortes de pacientes:

    • Los pacientes de la cohorte A tenían glucemias plasmáticas en ayunas (GPA) ≤ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) y HbA1c < 5,7% (pacientes normoglucémicos).
    • Los pacientes de la cohorte B tenían GPA 100-140 mg/dL (5,6-7,8 mmol/L) o HbA1c 5,7-6,4% (pacientes prediabéticos).


    Los pacientes recibieron una combinación de MET, FUL y ALP hasta progresión de la enfermedad, toxicidad inaceptable, muerte o discontinuación del tratamiento en estudio por cualquier otro motivo.

    • Los pacientes debían iniciar con MET + FUL 7 días (Ciclo 1 Día 1) previo al inicio de ALP (Ciclo 1 Día 8).
       

    Los objetivos del ensayo METALLICA son:1

    • Objetivo primario:
      • Tasa de incidencia de HG de grado 3-4 acorde a los criterios CTCAE v4.03 durante los 2 primeros ciclos de tratamiento con ALP (8 semanas).
    • Objetivos secundarios:
      • ­Tasa de cualquier grado y grado 3-4 de HG. 
      • ­Tasa de acontecimientos adversos grado 3 o 4 acorde a los criterios CTCAE v4.03.
      • ­Tasa de discontinuación del estudio.
      • ­Tasa de respuesta objetiva (TRO).
      • ­Duración de la respuesta (DR).
      • ­­Tasa de beneficio clínico (TBC).
      • ­Supervivencia libre de progresión (SLP) definida según RECIST 1.1. 
      • ­­Tiempo hasta la progresión (TP).*
      • ­­Seguridad y tolerabilidad de la combinación ALP, MET y FUL.*

     

    *Datos no disponibles

    En el ensayo METALLICA, las características basales de los pacientes incluidos en el estudio fueron las siguientes:1 

    caracteristicas-tabla1

    Tabla 1: Características basales de los pacientes incluidos en el ensayo METALLICA.

    HbA1c: hemoglobina glicosilada A1C; FISH: hibridación fluorescente in situ, por sus siglas en inglés); GPA: glucemia plasmática en ayunas; IHQ: inmunohistoquímica; LHRH: hormona liberadora de gonadotropina; SERD: moduladores selectivos del receptor de estrógenos.

    Los resultados de los pacientes tanto de la cohorte A (pacientes normoglucémicos) como de la cohorte B (pacientes prediabéticos) en el ensayo METALLICA indican que se alcanzó el objetivo primario demostrando que la MET previene y/o reduce la incidencia de la HG inducida por ALP. La proporción de pacientes que presentó HG de grados 3-4 durante los 2 primeros ciclos fue de: 

    • Cohorte A: solo el 2,1% (1/48) de los pacientes (IC 95%; 0,5–11,1; p < 0,001). 
    • Cohorte B: el 15% (3/20) de los pacientes (IC 95%; 5,6 – 37,8; p= 0,016).

     

    metallica-resultados-tabla2

    Tabla 2: HG por grado y cohorte durante los primeros dos ciclos de tratamiento (8 semanas).

     

    Los acontecimientos adversos (AA) emergentes durante el tratamiento que afectan al menos al 10% de los pacientes o bien de grado 4 se resumen en la siguiente tabla: 

     

    metallica-resultados-tabla3

     

    Tabla 3: Acontecimientos adversos (AA) emergentes durante el tratamiento ocurridos en > 10% de los pacientes o de grado 4. 

    n (%): número de pacientes (porcentaje basado en N); N: número de pacientes en el grupo de análisis completo. Todos los AA emergentes durante el tratamiento ocurridos durante el estudio hasta el día de corte han sido reportados. Solo se muestran los AA que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes y aquellos de grado 4. Los AA emergentes durante el tratamiento de especial interés (AAEI) se muestran en negrita.

     

     

    • No hubo discontinuaciones debidas a HG. 
    • No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento. 
    • Además, la tasa de HG de todos los grados reportada en el estudio METALLICA fue menor que la reportada en los ensayos SOLAR-1 y en la cohorte A del estudio BYLieve:
    metallica-resultados-figura2

     

    Figura 2: Tasa de hiperglucemia (HG) (%) reportada en los estudios METALLICA, SOLAR-1, y cohorte A del BYLieve . 

     

    Entre los principales resultados de eficacia de ALP recogidos en el estudio METALLICA destacan: 

    • La TRO fue del 16,7% (IC 95%; 7,5–30,2) para la cohorte A y 30,0% (IC 95%; 11,9–54,3) para la cohorte B. 
    • La SLP fue de 7,4 meses (IC 95%; 4,2-ND) para la cohorte A y de 6,9 meses (IC 95%; 5,8-ND) para la cohorte B. 

     

    La eficacia de ALP en combinación con MET es comparable a la reportada en los estudios SOLAR-1 y BYLieve.

    Últimas publicaciones

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    Llombart-Cussac A, et al. Presentado en San Antonio Breast Cancer Symp - December 6-10, 2022 Abstr # 1308377 – PD8-02.

    Metformin in the prevention of Hyperglycemia in Patients with PIK3CA-mutated, Hormone Receptor HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treated with Alpelisib plus Fulvestrant: METALLICA Study

    Llombart-Cussac A, et al. Presentado en ESMO Breast Cancer Virtual Congr 2021, 5-8 May 2021 Abstr #479; ePoster 129TiP.

    Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer

    André F, et al. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/nejmoa1813904 

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AA: acontecimientos adversos; AKT: proteína cinasa B; ALP: alpelisib; CTCAE: criterios de terminología de eventos adversos, por sus siglas en inglés; DR: duración de la respuesta; ECOG: estado de rendimiento del Eastern Cooperative; FISH: hibridación fluorescente in situ, por sus siglas en inglés); FUL: fulvestrant; GPA: glucosa plasmática en ayunas; HbA1c: hemoglobina glicosilada A1C; HG: hiperglucemia; HR+/HER2-: receptor hormonal positivo y HER-2 negativo, por sus siglas en inglés; IA: inhibidor de aromatasa; IC: intervalo de confianza; IHQ: inmunohistoquímica; LHRH: hormona liberadora de gonadotropina; MET: metformina; mTOR: mammalian target of rapamycin; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; QT: quimioterapia; RECIST: criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos, por sus siglas en inglés; SERD: moduladores selectivos del receptor de estrógenos; SLP: supervivencia libre de progresión; TBC: tasa de beneficio clínico; TP: tiempo hasta la progresión; TRO: tasa de respuesta objetiva.

 

 

Referencias

  1. Llombart-Cussac A, Pérez-garcia JM, Borrego MR, et al. Metformin ( MET ) for the prevention of Alpelisib ( ALP ) -related Hyperglycemia ( HG ) in PIK3CA-mutated , Hormone Receptor-Positive ( HR [ + ])/ HER2-Negative ( HER2 [ - ]) Advanced Breast Cancer ( ABC ): The METALLICA study. Presentado en: San Antonio Breast Cancer Symposium - December 6-10, 2022. Abstract # 1308377 – PD8-02.
  2. Rugo HS, André F, Yamashita T, et al. Time course and management of key adverse events during the randomized phase III SOLAR-1 study of PI3K inhibitor alpelisib plus fulvestrant in patients with HR-positive advanced breast cancer. Ann Oncol. 2020;31(8):1001-1010. doi:10.1016/j.annonc.2020.05.001. 
  3. André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA -Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/nejmoa1813904. 
  4. Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021;22(4):489-498. doi:10.1016/S1470-2045(21)00034-6. 
  5. Llombart-Cussac A, Pérez-Garcia JM, Blanch S, et al. Metformin in the prevention of Hyperglycemia in Patients with PIK3CA-mutated, Hormone Receptor HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Treated with Alpelisib plus Fulvestrant: METALLICA Study. Presentado en: ESMO Breast Cancer Virtual Congress 2021, 5-8 May 2021. Abstract: #479; ePoster 129TiP.