Manejo de los principales acontecimientos adversos de alpelisib
La combinación alpelisib (ALP) + terapia endocrina (TE) se asocia a un perfil de seguridad predecible por su mecanismo de acción con acontecimientos adversos (AA) manejables.1
Los factores de riesgo asociados a los AA más comunes son: ser paciente prediabético, mayor de 64 años y tener un índice de masa corporal (IMC) ≥ 30.2
En el ensayo SOLAR-12 y en el estudio BYLieve3–6, los AA de grado ≥ 3 más comunes con ALP + TE fueron los indicados en la Figura 1.
Figura 1: Acontecimientos adversos (AA) de grado ≥ 3 más comunes con ALP + TE reportados en el ensayo SOLAR-1 y en el estudio BYLieve.
Aparición de los acontecimientos adversos y discontinuaciones de tratamiento
En el ensayo SOLAR-1, el rash y la hiperglucemia aparecieron a la primera medición en el primer control (Figura 2).
Figura 2: Probabilidad de la primera aparición de acontecimiento adverso (AA) de especial interés de grado ≥ 3.2 Hiperglucemia grado ≥3a; Rash grado ≥3b; Toxicidad gastrointestinales (GI) grado ≥3b,c.
aBasado en valores de laboratorio en lugar de un solo término preferido. bBasado en términos agrupados. cDe las toxicidades GI de grado ≥ 3, el 76% eran diarrea de grado ≥ 32. Modificada del articulo Rugo HS, et al. 2020 mostrando en exclusiva AA grado ≥3.
En el ensayo SOLAR-1, los siguientes AA de grado ≥ 3 aparecieron a las dos semanas de tratamiento:1
Figura 3: Mediana de tiempo de aparición de los acontecimientos adversos (AA) hiperglucemia y rash y porcentaje de discontinuación por AA de grado ≥3. *Primera medición de glucosa plasmática en ayunas (GPA) en el ensayo SOLAR-1 en el día 8.1
Discontinuaciones de tratamiento debido a los acontecimientos adversos
Las principales discontinuaciones de tratamiento por AA de grado ≥3 en cada estudio fueron:
SOLAR-1:
Las discontinuaciones fueron menos frecuentes en el último 50% de los pacientes aleatorizados vs. el primer 50% debido a la enmienda del protocolo SOLAR-1 con actualizaciones en criterios de elegibilidad y directrices más detalladas para el manejo de los AA#.
Las discontinuaciones de tratamiento por los AA de especial interés de grado ≥ 3 en el primer 50% de pacientes aleatorizados vs. el último 50% fueron: hiperglucemia (5,6% vs. 2,9%), rash (1,4% vs. 0,7%) y diarrea (0,7 vs. 0).2
#Criterios de elegibilidad: incluir sólo a pacientes con HbA1c ≤6,5%, profilaxis de las manifestaciones cutáneas (uso de antihistamínicos orales antes de la aparición de la erupción), adición de visita clínica en el día 8 para identificar antes los AA y consultas al diabetólogo y al dermatólogo.2
BYLieve:
Cohorte A: hubo menos discontinuaciones de tratamiento por AA de grado ≥ 3 (hiperglucemia 2% y rash 2% de las discontinuaciones) que en el SOLAR-1.3,4
Cohorte B: las discontinuaciones por AA de cualquier grado fueron: 0,8% por hiperglucemia, 3,2% por rash (incluyendo maculopapular) y 2,4% por diarrea.5
Cohorte C: las discontinuaciones por AA de cualquier grado fueron del 3,2% por hiperglucemia y 4% por rash.6
Por lo tanto, es posible que una mayor experiencia con hiperglucemia y, eventualmente, otras toxicidades relacionadas con la inhibición de la PIK3CA, reduzca su gravedad.
Es un efecto de clase directamente relacionado con su mecanismo de acción (efecto “on-target”).7
Su aparición es habitualmente temprana, pero transitoria.1,7
Está relacionado con el incremento de glucogenólisis y disminución de la captación de glucosa periférica.7
La intensidad y riesgo de aparición de la hiperglucemia se relaciona con los niveles de glucemia basales (Figura 4).*2
Todos los pacientes con glucosa plasmática en ayunas (GPA) elevada regresaron al nivel basal después de interrumpir el tratamiento con ALP.8
El 74,7% de los pacientes que presentaron hiperglucemia de cualquier grado y 86,2% de los pacientes con grado 3 o 4 tenían algún factor de riesgo: estado diabético y pre-diabético al inicio, IMC ≥30 al inicio y edad ≥75 años.8
Se puede prevenir, manejar y revertir si se realiza la monitorización adecuada antes y durante el tratamiento.
La cohorte A, de pacientes con GPA ≤ 100 mg/dL (5,6 mmol/L) y HbA1c < 5,7% (normoglucémicos).
La cohorte B, de pacientes con GPA 100-140 mg/dL (5,6-7,8 mmol/L) o HbA1c 5,7-6,4% (prediabéticos).
Cohorte A: solo el 2,1% (1/48) de los pacientes (IC 95%; 0,5–11,1; p < 0,001).
Cohorte B: el 15% (3/20) de los pacientes (IC 95%; 5,6 – 37,8; p = 0,016).
No hubo discontinuaciones debidas a HG.
No se notificaron muertes relacionadas con el tratamiento.
Y la tasa de HG de todos los grados reportada en el estudio METALLICA fue menor que la reportada en los ensayos SOLAR-1 y en la cohorte A del estudio BYLieve:
Revisar los antecedentes familiares y personales con especial atención a los factores de riesgo de hiperglucemia: diabetes, prediabetes (GPA >100-126 mg/dl y/o HbA1c 5,7-6,4%), IMC ≥ 30 o edad ≥ 75 años, obesidad centrípeta, diabetes gestacional...8
Solicitar GPA y hemoglobina glicosilada (HbA1c).8
El posible efecto del mecanismo de acción de ALP en el aumento de los niveles de glucosa en sangre.
La importancia de monitorizar sus niveles de glucosa.
La posible sintomatología asociada con la hiperglucemia como: sed inusual, necesidad de orinar a menudo, visión borrosa, fatiga o debilidad.
El beneficio de los cambios en el estilo de vida y nutricionales (ver guías y su ANEXO 2 y ANEXO 3 para más información).
Controlar la GPA en las semanas 1, 2, 4, 6 y 8 después del inicio del tratamiento y después mensualmente.
Monitorizar HbA1c en la semana 4 y después trimestralmente.
En pacientes sin factores de riesgo: controlar/auto-controlar la glucosa en ayunas regularmente, más frecuentemente las primeras 4 semanas y especialmente las primeras 2 semanas de tratamiento.
En pacientes con factores de riesgo: controlar/auto-controlar la glucosa en ayunas diariamente durante las 2 primeras semanas de tratamiento. Después continuar controlando la glucosa en ayunas frecuentemente.
El 35,6% de los pacientes que recibieron ALP presentaron rash:2
El rash de grado ≥ 3 fue del 9,9%.2
No se reportó ninguna alteración de grado 4.
Cohorte A: el 31,5% de los pacientes que recibieron ALP presentaron rash:4
En el 10,2%, fue de grado 3.
Cohorte B: el 31% de los pacientes que recibieron ALP presentaron rash:5
En el 9,5%, fue de grado 3.
Cohorte C: el 38,9% de los pacientes que recibieron ALP + FUL presentaron rash:6
En el 13,5%, fue de grado 3.
En el estudio SOLAR-1:2 12% vs. 23% (Figura 6).
En el estudio BYLieve A:4 12.5% vs. 24.3% (Figura 7).
Los antihistamínicos administrados antes de la aparición de la erupción pueden disminuir la incidencia y la gravedad de esta. Se recomienda iniciar el tratamiento con antihistamínicos de forma profiláctica, en el momento de iniciar el tratamiento con ALP.8 Además, los antihistamínicos están recomendados para tratar los síntomas de la erupción.
Se recomienda hidratar la piel con cremas emolientes sin alcohol 2 veces al día.
Advertir al paciente que se dirija al oncólogo si aparece una erupción cutánea.
Para prevenir las erupciones relacionadas con ALP, se recomienda un tratamiento profiláctico con antihistamínicos no sedantes durante las primeras 8 semanas de tratamiento.9
El desescalado de dosis de corticoides:
Debe realizarse inmediatamente en el caso que haya durado ≤ 7 días de tratamiento.
Debe ser progresivo cuando el tratamiento dura 7 días (reducir 2,5-5 mg/día de prednisona o equivalente durante 3-5 días hasta alcanzar dosis sustitutiva).
Figura 4: Promedio de glucosa plasmática en ayunas (GPA) a lo largo del tiempo, según el estado metabólico inicial en el brazo de ALP + FUL.8
Primeros resultados del estudio METALLICA
Tras la reciente presentación de los primeros resultados del estudio METALLICA en SABCS, en este Café con el Experto, el Dr. Antonio Llombart y el Dr. Javier Cortés, oncólogos investigadores en cáncer de mama, discuten sobre el beneficio del uso profiláctico de metformina en la reducción drástica de la incidencia y severidad de la hiperglucemia grado 3 o superior en pacientes con cáncer de mama metastásico HR+ / HER2- tratados con alpelisib y terapia endocrina.
VIDEO
El estudio METALLICA se llevó a cabo en 2 cohortes de pacientes:9,10
Los resultados de ambas cohortes indican que se alcanzó el objetivo primario demostrando que la MET previene y/o reduce la incidencia de la HG inducida por ALP. La proporción de pacientes que presentó HG de grados 3-4 durante los 2 primeros ciclos fue de:
Tabla 1: HG por grado y cohorte durante los primeros dos ciclos de tratamiento (8 semanas).8
Los acontecimientos adversos (AA) emergentes durante el tratamiento que afectan al menos al 10% de los pacientes o bien de grado 4 se resumen en la siguiente tabla:
Tabla 2: Acontecimientos adversos (AA) emergentes durante el tratamiento ocurridos en > 10% de los pacientes o de grado 4. n (%): número de pacientes (porcentaje basado en N); N: número de pacientes en el grupo de análisis completo. Todos los AA emergentes durante el tratamiento ocurridos durante el estudio hasta el día de corte han sido reportados. Solo se muestran los AA que ocurrieron en al menos 10% de los pacientes y aquellos de grado 4. Los AA emergentes durante el tratamiento de especial interés (AAEI) se muestran en negrita.
Además:
Recomendaciones previas y durante el tratamiento con ALP
Para un correcto manejo del paciente, es conveniente tener en cuenta las siguientes recomendaciones previas y durante el tratamiento con ALP:
Previo al inicio con ALP
Se debe valorar el perfil de riesgo del paciente:
1. Información al paciente
Se debe informar al paciente de:
2. Durante el tratamiento con ALP8
Se deben controlar los siguientes parámetros:
Además, según la presencia o no de factores de riesgo, se recomienda:
Asimismo, para un correcto manejo del paciente, es conveniente seguir el siguiente esquema de modificación de dosis según la hiperglucemia relacionada con ALP:
Tabla 3: Dosificación y estrategias de manejo de ALP2,8. *Reducir un nivel la dosis de ALP implica una reducción de 50 mg. Si fuera necesaria una reducción por debajo de los 200 mg/día, discontinuar tratamiento con ALP. Solo se podrá reducir un nivel más la dosis (150 mg/día) en pacientes con pancreatitis.8
Otros recursos
En el siguiente vídeo, los doctores Fernando Gómez Peralta (encodrinólogo) y María Vidal (oncóloga), conversan con el Dr. Javier Cortés (oncólogo), sobre qué esperar con la aparición de este evento y cuál sería la forma más adecuada de manejarlo.
VIDEO
El rash inducido por ALP puede requerir de un manejo multidisciplinario entre oncología y dermatología, que permita, por un lado, prevenir la aparición del mismo al inicio del tratamiento y, por otro, minimizar su impacto para optimizar la calidad de vida de los pacientes.
En el siguiente vídeo, las doctoras María Valero (oncóloga) y Teresa Estrach (dermatóloga) muestran cómo sería el abordaje ideal, de forma multidisciplinaria, de este tipo de acontecimiento adverso.
VIDEO
SOLAR-1
BYLieve
En los pacientes tratados con ALP, el uso de medicación profiláctica se asoció con una menor frecuencia de rash de grado 3/4 en comparación con la incidencia en la población sin medidas profilácticas:
Figura 6: Frecuencia de eventos de rash en pacientes con (A) y sin (B) antihistamínicos profilácticos en el ensayo SOLAR-1.
Figura 7: Frecuencia de eventos de rash en pacientes sin y con antihistamínicos profilácticos en la cohorte A.4
Para un correcto manejo del paciente con rash, y siguiendo recomendaciones de expertos, es conveniente tener en cuenta las siguientes pautas previas al tratamiento con ALP (Figura 8):
Figura 8: Manejo de las manifestaciones cutáneas relacionadas con alpelisib.8 *Durante el tratamiento con corticoides sistémico, intensificar el control glucémico.
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Guía de manejo de alpelisib
AA: acontecimientos adversos; ALP: alpelisib; FUL: fulvestrant; GI: gastrointestinal; GPA: glucosa plasmática en ayunas; HbA1c: hemoglobina glicosilada; HG: hiperglucemia; HR+/HER2-: receptor hormonal positivo y HER-2 negativo, por sus siglas en inglés; IMC: índice de masa corporal; LSN: límite superior de normalidad; MET: metformina; PIK3CA: phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit Alpha; TE: terapia endocrina.
Referencias
André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA -Mutated, Hormone Receptor–Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/nejmoa1813904.
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